[Portrait de Carl Voegtlin, collection du National Cancer Institute des États-Unis. Dominio público]
Entre los principales nombres representativos de la historia de la farmacología científica está el de Carl Voegtlin. Nacido en Zofingen (Suiza) en 1879, se trasladço con su familia a Basilea. Su madre murió cuando tenía 9 años y su padre y sus dos hermanos lo hicieron al poco tiempo en un accidente de ferrocarril.
Comenzó sus estudios en Basilea y siguió los de física y química en la Universidad de Munich. Hizo su doctorado en Ginebra con Carl Graebe (1841-1927) y con Ludwig Gattermann (1860-1920) leyó su tesis en Friburgo. Marchó después a la Universidad de Manchester al laboratorio de química orgánica del profesor William Henry Perkin (1860-1929).
Voegtlin pasó luego a la Universidad de Wisconsin donde aprendió todo sobre análisis cuantitativo y cualitativo. Recibió después una oferta de la Johns Hopkins para montar el primer laboratorio de bioquímica. Al conocer a John Jacob Abel (1857-1938) en la misma universidad, decidió trabajar con él en el área de farmacología entre 1908 y 1913. Todavía hizo una estancia de unos meses en el Laboratorio de Emil Fischer (1852-1919), en Alemania.
En 1913 Voegtlin fue nombrado Jefe de División de Farmacología del Laboratorio de Higiene de los Estados Unidos (Division of Pharmacology at the U.S. Hygienic Laboratory), precursor de los National Institutes of Health. Después fue nombrado Director médico en el Servicio de Salud Pública.
Una ley de 1937 creó el Instituto Nacional del Cáncer. Un año después, en 1938, Voegtlin fue designado primer jefe del mismo, cargo que ocupó hasta su jubilación en 1943. Durante la guerra y a lo largo de varios años, fue profesor de farmacología en la Universidad de Rochester, recibiendo un doctorado honoris causa en ciencias por sus contribuciones a la guerra y otras investigaciones.
Voegtlin trabajó en muchos campos como el del estudio del metabolismo, la función de las paratiroides y el tratamiento de la tetania con calcio, la acción de la digital sobre las coronarias, la etiología de la pelagra, las vitaminas, la anafilaxia, la quimioterapia con arsénico y el antimonio, el papel del glutatión, la bioquímica del tejido canceroso y sano, y finalmente, la toxicidad de los compuestos de uranio. Aunque socialmente sea, quizás, más conocido por sus estudios sobre el cáncer, sus investigaciones sobre farmacología fueron extensas e importantes. Murió el 9 de abril de 1960.
Hemos insertado una nueva biografía en la sección de «Biografías y epónimos médicos» del sitio web historiadelamedicina.org, el de Carl Binz.
Carl Binz fue el farmacólogo que montó quizás el tercer Instituto de Farmacología experimental en la Universidad de Bonn. El primero fue el de Buchheim en Dorpart y el segundo el de Karl Philipp Falck (1816-1880) en Marburg.
Procedente de una familia humilde, nació el 1 de julio de 1832. Fue alumno de la escuela de Trier y después comenzó sus estudios en Würburg. Allí tuvo como profesores a Kolliker y Rudolf virchow. Se trasladó después a la Universidad de Bonn donde tuvo como profesor de farmacología a Joliaim Friedrich Hermann Albers (1805-1867).
Se graduó en 1856. Ejerció de médico en Bonn y en la colonia alemana de Nápoles. Contrajo matrimonio con una mujer de buena posición, lo que le permitió estar una temporada en el Instituto de Patología con Virchow, en la Primera cátedra de Clínica médica de la Charité con Friedrich Theodor von Frerichs (1819-1885) y también con el pediatra Eduard Henoch (1820-1910).
En 1962 regresó a Bonn. En 1863 compartió docencia con su maesstro Albers. En 1866 publicó Grunzüge der Arzneimittellehre: ein klinisches Lehrbuch que alcanzó numerosas ediciones. Cuando falleció Albers se le ofreció un puesto de asociado para sustituirle y después la plaza definitiva. En 1869 montó un Laboratorio de Farmacología experimental siguiendo el modelo de Buchheim.
En 1886 publicó sus Vorlesungen über Pharmakologie für Ärzte und Studirende. Sus principales contribuciones se centraron en el estudio de quinina y su modo de acción en la malaria, el de diversas sustancias como antisépticos y el de la santonina como antihelmíntico.
Binz cultivó otra área médica, la historia de la medicina. En este campo escribió sobre Johann Weyer, médico alemán del siglo XVI que luchó contra la caza de brujas en su tiempo, sobre Nicolás de Cusa, sobre la historia del éter, de la sífilis y de la farmacología alemana. Se jubiló en 1908 y murió a los 76 años en Bonn el 11 de enero de 1913.
Se trata del médico que inauguró el primer laboratorio farmacológico en Alemania, en Dorpart (actual Estonia). Con el movimiento de la Naturphilosophie en momentos bajos, Rudolf Buchheim, influido por la obra de Magendie y Claude Bernard, enseñó farmacología de Dorpart. Montó un laboratorio en su casa de donde salieron casi un centenar de tesis de doctorado. La Universidad le instaló después un laboratorio más adecuado en el «alte Anatomicum». Por entonces la farmacología se reducía al conocimiento de la materia médica, es decir, al conocimiento de las características de colecciones de plantas, productos animales y algunos minerales.
Nació en Budissin (hoy Bautzen), en el antiguo reino de Sajonia, el 1 de marzo de 1820. Comenzó la carrera de medicina en la Academia Médico-Quirúrgica (Chirurgisch Medizinische Akademie) de Dresden en 1838 y en 1841 se trasladó a la Universidad de Leipzig. Allí estuvo en el Departamento de Anatomía y Fisiología como “alumno interno”. Obtuvo el doctorado en 1845 con la tesis Meletemata quædam de albumino, pepsino et muco.
Tradujo el libro de Pereira The Elements of Materia medica and Therapeutics, en el que introdujo muchas modificaciones mientras aprendía química, fisiología y patología experimental. Introdujo el capítulo del modo de acción. Buchheim buscaba una farmacología experimental y científica como estaba sucediendo en la química y la fisiología.
Pasó después a la Universidad de Giessen donde se volvió a repetir la situación de Dorpart. Tuvo que instalar otro laboratorio en su casa porque el que le prometió la Universidad no fue realidad hasta después de que muriera. Preparó su Lehrbuch der Arzneimittellehre, que alcanzó tres ediciones. Frente al de Pereira parece que dejó algunos capítulos por implementar, pero quitó todo aquello que no podía demostrarse en el laboratorio. Muchos médicos quedaron insatisfechos.
Sabía qué medicamentos que formaban un grupo por empirismo, cuando se estudiaba su mecanismo de acción y efectos, ese grupo desaparecía. Lamentablemente Buchheim trabajó en unos años en los que todavía las ciencias auxiliares no podían proporcionarlo todo. Gracias a su discípulo Schmiedeberg, que luego le sustituyó en Dorpart, conocemos el importante papel que jugó Buchheim para que cambiara la farmacología. Si él es considerado como el padre de la farmacología experimental, Buchheim sería el «abuelo» de esta disciplina.
Para Buchheim la composición química del medicamento jujaba un papel importante y determinaba su acción, pero también se percató que esta dependía asimismo de la metabolización del fármaco en el organismo. Su Lehrbuch der Arzneimittellehre, puede considerarse como un tratado de materia médica escrito desde las analogías químicas farmacodinámicas de los medicamentos, lo que todavía no era habitual en aquella época.
Subimos el guión del vídeo Breve historia de la digital después de insertar otro nuevo en el canal Medicina, historia y sociedad.
INTRO Empezaremos esta tercera temporada con la historia de una planta que ha rendido grandes servicios a la humanidad: la digital.
En el camino nos referiremos a otras que han sido utilizadas por diferentes culturas a lo largo de la historia para enfermedades del corazón o que han sido evitadas por contener venenos que afectan gravemente a este órgano.
También nos referiremos a sus usos populares y cómo algunos han trascendido al cine o a la interpretación de la pintura de Vincent van Gogh.
[TÍTULO]
Una de las primeras plantas que se utilizó en las enfermedades del corazón fue la conocida como escila o Urginea marítima, Drimia marítima, muy abundante en las zonas costeras del Mediterráneo, cuyo bulbo se emplea en terapéutica desde el periodo inicial de la medicina clásica griega. Es uno de los escasos remedios medicamentosos que se citan explícitamente en las historias clínicas del siglo V aC. reunidas en el Corpus Hippocraticum. Uno de sus principios activos es el escilirósido, aislada posiblemente por Stoll y Suter en 1927.
Esta planta aparece mencionada en la Materia médica de Dioscórides entre otras cosas para resolver edemas. Con toda seguridad la conocieron los egipcios y otras sociedades de la Antigüedad.
El muguete o lirio de los valles (Convallaria majalis) es otra planta que crece abundantemente en el centro de Europa. En España es rara. Las hojas y flores contienen glucósidos cardiotónicos.
Igualmente el Ojo de perdiz o Adonis vernalis, procedentes de Oriente medio, se distribuyen por Europa, Asia y norte de África. Contiene varios principios activos, entre ellos heterósidos cardiotónicos. Se ha usado mucho en farmacia.
Muy conocida en nuestro ambiente por su abundancia es la adelfa o Nerium oleander. Se ha distribuido prácticamente por todo el mundo como planta ornamental. Contiene heterósidos cardiotónicos. La oleandrina, de estructura esteroide, es muy similar química y farmacológicamente a la oubaína y digoxina.
Propia del África tropical es el estrofanto (Strophantus kombe y algunas otras especies). Liana o arbusto trepador leñoso que segrega un líquido lechoso cuando se rompe. Contiene glucósidos cardíacos basados en la aglicona estrofantidina. En medicina parece que fue introducido por Thomas Fraser (1841-1920).
En 1889 y 1890 informó sobre un veneno para flechas utilizado en las zonas costeras de Kenia y Nigeria y analizó el frijol Calabar altamente venenoso y Strophanthus hispidus.
LA DIGITAL Y llegamos a la digital o Digitalis purpurea, que aparece recogida por Fuchs (1501-1566) en su Nuevo herbario (1543) como “Von Finger-hutkraut (flores en forma de dedal), con propiedades descongestionantes viscerales. También la recoge Hieronymus Bock.
La leyenda (porque no sabemos cuánto hay de verdad y de fantasía) cuenta que una señora o posible curandera de Shropshire utilizaba una mezcla de plantas que daba a las personas que presentaban edemas o hidropesía y que, en algunos casos, funcionaba bien. Enterado el médico William Withering, que también era botánico, se hizo con la mezcla y empezó a analizar e identificar las distintas plantas del conjunto. Finalmente llegó a la conclusión de que era la digital o foxglove o dedalera o Digitalis purpurea la que producía esos efectos.
Si hoy pasara algo parecido, ¿algún científico se pondría a investigar el fenómeno? En esos tiempos la mayor parte de medicamentos procedían de las plantas y los médicos solían ser buenos conocedores de ellas. Por tanto, aquí tendríamos un ejemplo del paso de un uso popular a un uso científico.
La digital es una planta nativa de Europa, noroeste de África y Asia central y occidental.
Withering trabajó diez años para poder ajustar las dosis y lograr los efectos deseados. Descubrió que eran las hojas las que tenían los principios activos. Administró “la infusión” en varias concentraciones y observó que podía lograr una buena diuresis sin llegar al vómito, indicio de intoxicación. Determinó qué situaciones patológicas mejoraban: por ejemplo, el hidrotórax que a menudo se debían a insuficiencia cardíaca congestiva. Reconoció asimismo que tenía efectos sobre el corazón. Describió la intoxicación: vómitos, alteraciones de la visión (verde, amarillo, violeta) y bradicardia. Alguien ha llegado a decir que las pinturas de van Gohg representan muy bien las visiones en esos colores. La toxicidad de la digital (intoxicación digitálica) es el resultado de una sobredosificación y produce una visión amarilla (xantopsia) y la aparición de visión de perfiles desdibujados (halos), además de bradicardia en casos extremos.
En 1785 publicó The Foxglove and some of its Medical Uses. with practical remarks on the dropsy, and some other diseases [Un estudio de la Dedalera y algunos de sus usos médicos con observaciones prácticas sobre la hidropesía y otras enfermedades].
En España aparece en el volumen 5 de la Flora Española (1784) a la que se atribuyen propiedades diferentes (vomitiva, purgante, vulneraria, etc.).
Withering analizó 163 casos. Algunos ocupan páginas y otros apenas unas líneas. Este análisis, por supuesto, estaría lejos de una estudio actual aleatorio, prospectivo y doble ciego.
Sucedía esto en el tránsito de lo que llamamos “materia médica” a farmacología experimental. Todavía no se habían aislados sus principios activos, pero en Dinamarca, ya se fabricaba polvo de digital estandarizado que se usó en tabletas, infusiones y tinturas.
El Comité de expertos de la Organización Mundial de la Salud en 1949, estableció un preparado patrón internacional de polvo desecado de hojas de Digitalis purpurea, consistente en una mezcla de polvos de distinta procedencia. De tal forma, que una unidad internacional es la actividad de 76 mg del preparado estándar’
En 1868 el farmacéutico francés Claude Nativelle obtuvo la digitalina cristalizada pura prácticamente igual que la digitoxina aislada por Schmiedeberg en 1874. Las hojas contienen digitalina. Las hojas, flores y semillas contienen también digitoxina y digoxina halladas posteriormente.
Actúan inhibiendo la bomba sodio-potasio ATPasa por lo que incrementa el calcio intracelular. Esto produce efecto inotrópico positivo. También se produce un efecto vagal en el parasimpático, razón por la que se regulan las arritmias y se enlentecen las contracciones del ventrículo en la fibrilación ventricular.
Se descubrió después la Digitalis lanata que contiene gran cantidad de digoxina. Ralentiza la conducción aurículo ventricular para que los latidos del corazón se ralenticen y aumente poco el poder de contracción. Mejora la circulación, los riñones funcionan mejor, estimula el flujo de orina, reduce el volumen de sangre y reduce la carga sobre el corazón. En 1875 Oswald Schmiedeberg identificó la digoxina de la planta y Sidney Smith la aisló en la década de los años 30 del siglo XX.
Posee efectos secundarios graves. Se sigue usando la planta porque la extracción de ésta es más barata que la síntesis. Hoy la digoxina está siendo reemplazada por medicamentos como los bloqueadores beta, los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina, así como agentes bloqueadores del canal de calcio. Otros señalan que fue el suizo Stoll el que descubrió la digoxina.
De la digitalis lanata también se extrae el lanatósido C, glucósido cardíaco utilizado para la insuficiencia cardíaca congestiva y arritmia cardíaca. Se administra vía oral o intravenosa
El uso de estos productos no era bien visto por algunos médicos. Corvisart, por ejemplo, cita la escila pero no la digital. Laennec pone reparos ante la dificultad que supone su manejo. Reconoce que tiene un efecto diurético y cierto poder sedante sobre el corazón aunque la acción no suele ser constante.
Jean Bouillaud, en su Traité clinique des maladies du coeur (1835) por el contrario sí la recomienda.
La reputación de la digital en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) se ha visto afectada en los últimos años. En las directrices de 2005 de la American Heart Association y el American College of Cardiology para el tratamiento de la ICC, la digital apenas se menciona ya.
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