Pierre-Joseph Pelletier (1788-1842)

Se ha incluido una nueva biografía en la sección de “Epónimos y biografías” de historiadelamedicina.org. Se trata del farmacéutico francés Pierre-Joseph Pelletier.

Pelletier

La historia del aislamiento de los principios activos de los productos naturales fue una de las primeras fases de la conversión de la materia médica en farmacología experimental. Entre los muchos científicos que participaron destaca el nombre de Pierre Joseph Pelletier que, por lo general, va unido al de Joseph Bienaimé Caventou (1795-1877), que dejaremos de lado de momento. Pelletier pertenecía a una familia de larga tradición farmacéutica. En el siglo XVII Charles Pelletier, uno de sus antepasados, se estableció como boticario en Bayona.

Pierre nació en París en 1788 y estudió en la Escuela Superior de Farmacia. Se diplomó en 1810 cuando tenía 23 años. Trabajó en la farmacia de su padre, se doctoró y llegó a ser profesor de la École de Pharmacie. Tenía una gran formación en química. Su nombre se relaciona con el aislamiento de la emetina, la estricnina, la brucina, la cafeína, la veratrina y, sobre todo, de la quinina. Colaboró también con Fraçois Magendie y con químicos como Dumas. En 1925 fue nombrado profesor numerario de la Escuela de Farmacia de la que fue director adjunto en alguna ocasión.

Publicó gran cantidad de trabajos y regentó la famosa farmacia de la rue Jacob, que contaba con un extraordinario laboratorio.

John R. Vane (1927-2004) y el descubrimiento de la prostaciclina

Tal día como hoy, 29 de marzo, pero de 1927, nació en Tardebigg, Worcestershire, John R. Vane. En 1982 se le concedió el Premio Nobel de Medicina y Fisiología que compartió con Bengt I. Samuelson (1934-) y Sune K. Bergström (1916-2004).

Vivió con su familia en un suburbio de Birmingham, donde fue a la escuela local. Después estudió en la King Edward VI High School, Edgbaston, Birmingham, aunque este periodo se vio interrumpido por la Segunda Guerra Mundial. En su autobiografía cuenta que a los doce años le regalaron un juego de química al que se aficionó de tal forma que le influyó el resto de su vida. Hizo bachillerato de ciencias y en 1944 ingresó en la Universidad de Birmingham para estudiar química. Según dice, allí no encontró el ambiente favorable a la investigación que esperaba. Incluso llegó a pensar en hacer cualquier cosa que no fuera química. Uno de sus profesores le dijo que Harold Burn, de Oxford, le escribió para que le recomendara a un estudiante para que se formara en Oxford en farmacología. Se lo propuso y aceptó.

En 1946 fue al Laboratorio de Burns. Su formación biológica era escasa y no estaba demasiado motivado, pero pronto comenzó a entusiasmarse con la disciplina. El laboratorio reunió a jóvenes investigadores y a otros no tan jóvenes pero con mucha experiencia, llegando a convertirse en poco tiempo en el centro de referencia del Reino Unido sobre la materia. Estuvo después en la Universidad de Sheffield en el Departamento de farmacología, para regresar más tarde a Oxford, al Instituto Nuffield de Investigación Médica para hacer el doctorado con Geoffrey Dawes. Fue becado por la Royal Society en 1951 y completó su doctorado en 1953.

Ese mismo año, en 1953, marchó con su familia a Newhaven, Connecticut, invitado por Arnold Welch, para que estuviera en el Departamento de Farmacología de la Universidad de Yale como profesor ayudante. Dos años más tarde regresó al Reino Unido para trabajar con W.D.M. Paton, en el Institute of Basic Medical Sciences de la Universidad de Londres, en el Royal College of Surgeons. Según señala Vane, la docencia era escasa porque sólo se daban clases a los graduados, con lo que la mayor parte del tiempo podía dedicarla a la investigación. Estuvo allí dieciocho años consagrado a la farmacología experimental, disciplina que también enseñó. Desde 1961 a 1973 dirigió el departamente su amigo de los días de Oxford G.V.R. Born. Él y Vane dirigieron sendos grupos de investigación con posgraduados. Unos estudiaban las plaquetas y los otros las prostaglandinas.

Durante esta etapa se le ocurrió modificar el sistema de bioensayo colocando un tejido sobre otros en forma de cascada. La diferente sensibilidad de cada tejido constituía una huella que identificaba una determinada sustancia. Este procedimiento fue utilizado por su grupo para estudiar la generación y metabolismo de sustancias endógenas como las catecolaminas, bradicinina y angiotensina. Especial atención merecieron las prostaglandinas por su gran capacidad para modular el tono muscular, la inflamación y el dolor. Descubrieron asimismo una sustancia que se liberaba en el pulmón durante el desarrollo de un choque anafiláctico que contraía las tiras de aorta de conejo y a la que denominaron Rabbit Aorta-Contracting Substance (RCS). La liberación de RCS se inhibía con aspirina.

En 1974 la RCS se identificó como tromboxano A2, que deriva de los mismos precursores que las prostaglandinas. Su síntesis, como se ha señalado, se inhibe por la aspirina. El tromboxano se libera en sangre desde las plaquetas y posee un intenso efecto agregante plaquetario, lo que llevó a descubrir el efecto antitrombótico de la aspirina. Esto justificó su uso sistemático en la prevención de enfermedades como el infarto de miocardio.

El grupo de Vane también descubrió la prostaciclina, una prostaglandina que se produce en la pared vascular con efectos vasodilatadores y antiagregantes plaquetarios. La lesión del endotelio de un vaso sanguíneo suscita la adhesión plaquetaria en la zona lesionada. Las plaquetas que se adhieren segregan o liberan ADP y tromboxano A2, que provocan una nueva adhesión de plaquetas. El proceso puede seguir hasta que alguno de los vasos sanguíneos pequeños queda bloqueado por la masa de plaquetas agregadas. La extensión del cúmulo plaquetario a lo largo del vaso se evita por la acción antiagregante de la prostaciclina, sustancia que liberan las células endoteliales normales en la zona adyacente no lesionada del vaso. Las plaquetas seguegan también serotonina, que potencia la vasoconstricción, y tromboplastina, que acelera el proceso de coagulación sanguínea. La prostaciclina ha sido clave para comprender la fisiología, fisiopatología y farmacología vascular. Fue, además, la que le supuso el Premio Nobel.

En 1973 Vane aceptó la dirección científica de la Fundación Wellcome con un millar de científicos. Sin embargo, no abandonó los trabajos con su grupo. En 1985 dejó la Wellcome y regresó a la vida académica. En nada le atraía el mundo comercial o industrial; pensaba que la buena investigación sólo se podía hacer en laboratorios académicos. En la Facultad de Medicina del St. Bartholomew Hospital creó el Instituto de Investigación William Harvey. Se constituyó una sección de estudios de las prostaglandinas bajo la dirección del hondureño Salvador Moncada.

Vane descubrió que la aspirina bloquea un enzima llamado cyclooxigenasa, o Cox. Ésta detiene la producción de la prostaglandina que contribuye al dolor, hinchazón y fiebre después de que el cuerpo haya sufrido una herida. Vane preparó el terreno para el descubrimiento posterior de los medicamentos inhibidores de las clases Cox-1 y Cox-2. Los medicamentos de la clase Cox-2 como el Vioxx se utilizan para tratar la artritis y el dolor. También contribuyó al desarrollo de otro tipo de medicamentos, los inhibidores ACE (siglas en inglés de inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina), que se prescriben ampliamente para tratar la hipertensión arterial, los problemas de corazón y otras enfermedades circulatorias

En posesión de varios grados honorarios, premios y condecoraciones, John R. Dave murió en Farnborough el 19 de noviembre de 2004. Tenía 77 años y su estado de salud había sido precario desde que se sometió a cirugía del corazón dos años antes.

José L. Fresquet, Universitat de València, España

Bibliografía

—Ferreira SH,  Moncada S, Vane JR. Further experiments to establish that the analgesic action of aspirin-like drugs depends on the inhibition of prostaglandin biosynthesis. British Journal of Pharmacology, 1973; 47 (3): 629P–630P.

—Ferreira SH, Moncada S, Vane,JR. Indomethacin and aspirin abolish prostaglandin release from the spleen. Nature: New biology, 1971; 231 (25): 237–9.

—John Vane, premio nobel de medicina que contribuyó a descifrar la aspirina. Necrológica, New York Times, El País, 1 de diciembre de 2004.

—John R. Vane – Biographical. Nobelprize.org. Nobel Media AB 2014 [Internet]. Accedido el 26 Mar 2015. Disponible en: http://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/1982/vane-bio.html

Moncada S, Ferreira, SH, Vane, JR. Inhibition of prostaglandin biosynthesis as the mechanism of analgesia of aspirin-like drugs in the dog knee joint. European Journal of Pharmacology, 1975; 31 (2): 250–60.

—Moncada S. (2006). Sir John Robert Vane. 29 March 1927 — 19 November 2004: Elected FRS 1974″ Biographical Memoirs of Fellows of the Royal Society, 2006; 52: 401–411.

—Vane, JR. Inhibition of prostaglandin synthesis as a mechanism of action for aspirin-like drugs. Nature: New biology, 1971; 231 (25): 232–5.

 

John Robert Vane. Imagen procedente de Wikipedia

Marthe Louise Vogt (1903-2003), destacada farmacóloga

Tal día como hoy, pero de 2003, falleció en la Jolla, California, Marthe Louise Vogt. Su madre Cecile era francesa y su padre Oskar Vogt, alemán. Ambos fueron destacados cultivadores de la neuroanatomía; describieron el llamado síndrome que lleva su nombre (Vogt-Vogt). Marthe nació el 8 de septiembre de 1903 en Berlín. Su niñez se desarrolló en un ambiente familiar interesado por el debate y la ciencia. Pronto llegó a dominar tanto el inglés como el alemán y el francés.

Se formó en el Auguste-Viktoria-Schule y después en la Universidad de Berlín. Allí recibió el grado en medicina, tras lo cual hizo un doctorado en química. Hay que recordar que en ese momento era difícil para una mujer alcanzar estos logros por la cantidad de impedimentos que se les ponían.

A principios de los años treinta del siglo pasado ya se dedicaba a la farmacología y, en 1935, era jefa de la División química del Kaiser Wilhelm Institut fur Hirnforschung, de Berlín. Se dice que la lectura de Mein Kampf, de Hitler, le aterró. Cuando éste fue elegido canciller decidió marcharse de Alemania y establecerse en Inglaterra a pesar de no ser judía. Muchos científicos tomaron la misma decisión.

Con una beca Rockefeller (1935) trabajó en el Nacional Institute for Medical Research con Henry Dale (1875-1968), una de las figuras más destacadas de la farmacología del momento. Un año más tarde se publicaba el importante trabajo (Dale HH, Feldberg W & Vogt M (1936). “Release of acetylcholine at voluntary nerve endings”. J Physiol 86, 353-379) donde se describía la secreción de la acetilcolina de los nervios a los músculos y su acción mediadora en la actividad sináptica del sistema nervioso. También se describen los efectos de la denervación, la depleción del transmisor y el efecto de la curarina que bloquea el impulso nervioso a nivel de la placa motora. Este equipo, del que formaba parte Vogt, identificó de esta forma las “bases químicas” del movimiento. Ese mismo año le fue concedido a Dale el Premio Nobel de medicina.

En los años treinta del pasado siglo Cambridge había reunido a gran cantidad de liberales e intelectuales de la etapa prehitleriana. Marthe se trasladó a la ciudad como becaria del Griton College para trabajar con el fisiólogo E.B. Verney. Quizás la situación social y política en la que se encontraban muchos alemanes, el trabajo duro, y la relación entre fisiólogos y farmacólogos, influyó en la calidad de los trabajos que allí se llevaron a cabo.

Entre 1941 y 1946 trabajó con J. Gaddum en los laboratorios de la Sociedad Farmacéutica de Londres. Durante este periodo publicó trabajos punteros. Con Feldberg publicó un artículo fundamental (Feldberg W & Vot M (1948). “Acetylcholine synthesis in different regions of the central nervous system”. J Physiol 107, 372-381). Demostró la distribución regional del sistema colinérgico en el cerebro y proporcionó pruebas de que la acetilcolina era un neurotransmisor cerebral. Esto abría expectativas de tratar con sustancias químicas algunas alteraciones cerebrales.

En 1947 Marthe Vogt se trasladó a Edimburgo, donde primero fue lecturer y, después, reader de farmacología en el Departamento de farmacología de la Universidad. Ocupó este puesto durante trece años. En 1952 marchó a Escocia y fue elegida Fellow de la Royal Society, distinción que sólo unas pocas mujeres habían recibido hasta entonces.

En 1954 publicó en el Journal of Physiology el trabajo “The concentration of sympathin in different parts of the central nervous system under normal conditions and after the administration of drugs” (J Physiol 123, 451 -481). En este trabajo Vogt demostraba la presencia de mediadores adrenérgicos en el cerebro, hecho que no podía explicarse sólo por la presencia de adrenalina en sangre. Describe la concentración de adrenalina y noradrenalina en diferentes partes del sistema nervioso central en condiciones normales y tras la administración de fármacos. Este trabajo abrió las puertas a la investigación de nuevos fármacos como los antidepresivos.

En 1960 Vogt se estableció de nuevo en Cambridge, donde fue jefa de la Unidad de Farmacología del Agricultural Research Council’s Institute of Animal Physiology. A pesar de que se trataba de un puesto de gestión, se mantuvo al día en sus áreas de investigación y desarrolló trabajos de gran interés. Estudió la presencia de neurotransmisores en el cerebro de animales vivos que eran sensibles a la estimulación eléctrica y a los anestésicos.

Se jubiló en 1968. Fue nombrada miembro honorario de la American Academy of Arts and Sciences, miembro de la British Pharmacological Society, de la Britain Association of Psychopharmacology así como de la Physiological Society. Finalmente se fue a los Estados Unidos para vivir con su hermana en La Jolla, California.

José L. Fresquet
Universitat de València (Spain)

Bibliografía

Cuthbert, A.W. Marthe Louise Vogt (september 1830-september 2003), (2005), Biogr. Mems Fell. R. Soc., 51, 409-423
Greenfield, S. (2003). Marthe Louise Vogt (1903-2003). Physiological Society, Physiology News, Obituaries, 50-51.
Wright, P. Marthe Louise Vogt (2003), The Lancet, 362(9397),1769.

Imagen procedente de Wikipedia
Marthe-Louise Vogt (1903-2003)

La computación ayuda a predecir la interacción de moléculas útiles para la farmacología

La terapéutica farmacológica fue de las últimas ramas de la medicina en modernizarse, en dar explicación científica de la acción de los fármacos. El paso de la materia médica a la farmacología experimental se desarrolló, sobre todo, en la segunda mitad del siglo XIX. Vino después la quimioterapia de síntesis y la explicación de la acción y consiguiente efecto de las sustancias medicamentosas. Por entonces ya casi se había abandonado el uso de productos de origen natural salvo para extraer sus principio activos.

El aislamiento de muchos principios activos y la síntesis de otros nuevos fue extraordinaria durante décadas, pero después, con el tiempo, era necesario ensayar centenares y miles de productos hasta encontrar uno eficaz y útil para los enfermos.

Hace unos días se presentó un proyecto que incorpora ordenadores potentes que analizan millones de posibilidades, millones de estructuras químicas que son capaces de interactuar o unirse a un objetivo biológico como puede ser una proteína. Hay que tener en cuenta que la mayoría de fármacos interacciona con varias proteínas además de sus dianas terapéuticas. Especialmente útil puede ser la información proporcionada sobre efectos secundarios de carácter tóxico.

Según Timothy Cardozo, farmacólogo del Centro Médico Langone de la Universidad de Nueva York, este esfuerzo computacional es el mayor que se ha realizado hasta ahora.  El resultado es un sitio web que se llama Drugable (drugable.com), que recibe el apoyo de la National Library of Medicine. Todavía está en pruebas, pero se espera que pronto pueda estar disponible de forma gratuita a los investigadores que les ayudará a predecir cómo y dónde un compuesto podría actuar sobre el cuerpo sobre la base de su estructura química.

Después de hallar un compuesto que se une a una determinada proteína hay que estudiar su acción dentro de la célula para observar lo que realmente sucede, su función, la cantidad necesaria y en qué condiciones. A continuación, como es sabido, vienen los ensayos en animales, y si hay suerte y todo va bien, los ensayos en humanos.

Con estos nuevos apoyos los investigadores pueden encontrar interacciones desconocidas y nuevos efectos secundarios. Cardozo espera que Drugable sea particularmente útil para la evaluación de medicamentos psiquiátricos que a menudo actúan de una forma que es difícil predecir. Se probó la clozapina y clorpromacina. Drugable mostró que se unen fuertemente a los receptores de la serotonina y dopamina, pero también se ha comprobado que la clozapina, que se usa para estabilizar estados de ánimo, se une fuertemente al gen receptor  de la dopamina  D4, llamado DRD4, en la glándula pineal. Asimismo se ha observado que se une a un receptor en la parte del cerebro que regula la producción de saliva, conocido efecto secundario de la clozapina.

Noticia completa en Nature 503, 449-450 (28 de noviembre de 2013)

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Otto Loewi (1873-1961)

Hemos añadido a la sección “Epónimos y biografías médicas” de historiadelamedicina.org la biografía de Otto Loewi (19873-1961).

Natural de Frankfurt, se formó en las Universidades de Munich y Estrasburgo. Realizó sus primeros trabajos de investigación bajo la dirección de Oswald Schmiedeberg. En Marburgo estuvo también con el farmacólogo Hans Horst Meyer, a quien siguió a la Universidad de Viena. Ocupó después la cátedra de farmacología de la Universidad de Graz. Compartió el Premio Nobel de Medicina con Henry Dale, por sus contribuciones al conocimiento de la transmisión química de los impulsos nerviosos. Debido al nazismo tuvo que exiliarse. Murió en Nueva York en 1961.

Otto Loewi

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