Georges H. Hitchings (1905-1998) y la creación de nuevos fármacos

Tal día como hoy, 18 de abril, pero de 1905, nació en Hoquiam, estado de Washington, Georges H. Hitchings. Se crió en un ambiente en el que el estudio, la lectura y el conocimiento se estimaban en un alto grado. Su padre falleció de una larga enfermedad cuando Georges tenía doce años; según cuenta, este hecho le influyó en la elección de sus estudios. Mientras estuvo en la High School Franklin, de Seattle, convivió con una población muy heterogénea en cuanto a nivel económico y en cuanto a la diversidad de origen: negros, filipinos, japoneses, chinos, etc. lo que, según él, le fue de gran ayuda.

Ingresó en la Universidad de Washington para hacer medicina en 1923. El ambiente que encontró en el departamento de química era muy bueno y enseguida se dejó contagiar. Se graduó en 1927. Obtuvo el grado de master con un trabajo que realizó durante el verano de 1927 en la Puget Sound Biological Station de Friday Harbor, Washington. Esta estación llegó a ser una parte de los Oceanographic Laboratories de la Universidad de Washington que creó y dirigió Thomas C. Thompson, que había sido su director de tesis de posgrado y se dedicaba a la química analítica. Según Georges, éste le inculcó la importancia de las mediciones precisas en química.

Le fueron ofrecidas becas de la Fundación Mayo y de Harvard, eligiendo esta última. Estuvo un año como colaborador en la enseñanza del Departamento de química, en Cambridge, aceptó ser colaborador en el Departamento de Química biológica en la Escuela de Medicina de Harvard. Después de unos meses fue aceptado en el Programa Fiske-Subbarow. Tras descubrir la fosfocreatina, este grupo aisló el adenosín trifosfato. Se le asignó la tarea de desarrollar médotos analíticos para el estudio de las bases purínicas, lo que fue objeto de varias conferencias y trabajos. En 1933 obtuvo el grado de doctor y se casó con Beverly Reimer. Tuvieron dos hijos. Coincidía esta etapa con la gran depresión y, según él, fueron nueve años de transición financiera e intelectual. Estuvo contribuyendo en los Laboratorios C.P. Huntington de Harvard en la investigación contra el cáncer, en la Escuela de Salud Pública de la Universidad de Harvad en estudios sobre nutrición, y colaboró igualmente con el Departamento de Medicina de la Western Reserve University.

La verdadera carrera científica de Hitchings empezó, según él, en los Wellcome Research Laboratories de Tuckahoe, Nueva York, como jefe y único miebro del Departamento de bioquímica. Permaneció en este lugar hasta su jubilación. Aunque el presupuesto no era muy alto, se le concedió libertad total para programar sus investigaciones. La primera persona que contrató fue Elvira Falcó; en 1944 Gertrude Elion, y en 1947 a Peter Rusell.

Hitchings estaba convencido de que los ácidos nucleicos eran el elemento esencial de la vida y dedicó toda su existencia a estudiar profundamente el metabolismo de los mismos y a tratar de interferirlo y modificarlo, diseñando compuestos derivados de los principales componentes del ácido desoxirribonucleico, las purinas y las piramidinas. Su objetivo era encontrar diferencias entre el metabolismo de la célula normal y el de las células tumorales, las bacterias, los protozoos y los virus. El descubrimiento de estas diferencias permitió -y ha ido permitiendo- diseñar medicamentos que dificultaran o impidieran la reproducción de las células tumorales, las bacterias, los protozoos y los virus, sin lesionar el metabolismo de la célula normal, es decir, sin producir efectos tóxicos en éstas. Entre las sustancias que hallaron merecen ser destacadas las antitumorales como la Tioguanina y la 6-Mercaptopurina; antibacterianos como el Trimetoprin; antimaláricos como la Pirimetamina; inmunosupresores como la Azatiprina; antigotosos como el Alopurinol; y antivíricos como los inhibidores del virus herpes, Aciclovir o los inhibidores del virus del SIDA, Zidovudina.

Hitchings necesitaba buscar un modo de probar nuevos fármacos de forma sencilla y económica. La solución, desarrollada por Elvira Falco, consistía en un sistema de prueba basado en la bacteria Lactobacillus casei. Esta bacteria crecería en la leche o en un medio sintético siempre que se le proporcionara un preparado hepático denominado “factor L. casei”, o bien una purina (A o G) y timina (T). Gertrude Elion, por su lado, comenzó a sintetizar sustancias químicas que eran similares, aunque no idénticas, a las purinas del ADN. En 1951 Elion había creado y probado más de 100 de estas purinas modificadas. Algunas de ellas ralentizaban o detenían el crecimiento de la bacteria L. casei, permitiendole comprobar el proceso de producción que estas sustancias bloqueaban al añadir una mayor cantidad de timina o de una de las purinas. En cantidades suficientes estos metabolitos “verdaderos” podrían neutralizar el efecto de un antimetabolito sobre una enzima concreta, o suministrar el producto final de un proceso enzimático, haciendo así irrelevantes los bloqueos iniciales. Una vez identificadas las sustancias químicas que ralentizaban el crecimiento de la L. casei, Elion probó estas sustancias en enfermedades humanas.

Hitchings inició su programa de investigación con la idea de que las células que se dividían más rápidamente necesitaban ADN con mayor urgencia que aquellas que eran más lentas y que, por tanto, se podían atacar con mayor efectividad si se empleaban fármacos que limitaran el suministro de los elementos que forman el ADN. A continuación, sólo tenía que seleccionar un objetivo de entre los distintos tipos de células que crecen a gran velocidad: bacterias, protozoos y células cancerosas. Hay que tener en cuenta que los conocimientos que se tenían sobre el ADN eran muy escasos en los años cuarenta. Hitchings desconocía los detalles de los procesos que pretendía bloquear (los procesos de producción que originan las bases de ADN). No fue hasta unos años después cuando se demostró que el ADN era el almacén de información de la célula, y la estructura de doble hélice del ADN no fue descubierta hasta 1953 por James Watson y Francis Crick.

Uno de los principales hallazgos del grupo fue encontrar una sustancia útil contra la leucemia, cáncer que en la época tenía un pronóstico fatídico. En 1948 lograron la 2,6-diaminopurina, que tenía dos grupos aminos que sobresalían de la estructura normal de la purina. Con la bacteria L. casei esta sustancia impedía la conversión de la adenina en uno de los componentes básicos del ADN. Elion y Hitchings enviaron la sustancia al hospital Memorial Sloan-Kettering de Nueva York para que lo probaran, en un principio con ratones. Burchenal consiguió que la enfermedad remitiera en dos casos de adultos con leucemia, pero para la mayoría de los pacientes el fármaco fue demasiado tóxico: las náuseas y los vómitos eran intolerables. Para elaborar el antimetabolito correcto, 6-mercaptopurina o 6-MP, Elion sustituyó un átomo de oxígeno del anillo de purina por un átomo de azufre. Esta sustancia química no sólo presentaba actividad antitumoral en ratones, sino que consiguió que la enfermedad remitiera sin provocar una toxicidad excesiva en niños con leucemia aguda. Este hecho generó un gran revuelo que hizo que la Food and Drug Administration de EE.UU. aprobara su uso a finales de 1953, tan sólo diez meses después de que se iniciaran los ensayos clínicos y siete meses antes de que se publicaran todos los datos que demostraban su eficacia.

Hitchings recibió el Premio Nobel de medicina junto con Gertrude B. Elion (1918-1999) y James W. Black (1924-) en 1988 por estos hallazgos. Hitchings donó el importe del premio a la Triangle Community Foundation que él mismo fundó en 1983.

En 1967 fue nombrado vicepresidente de la Research of Burroughs Wellcome Co. En 1968 la compañía se trasladó a Carolina del norte. Eligieron un buen lugar y establecieron relaciones con las tres universidades locales. Al principo era un local pequeño pero pronto creció en instalaciones y personal. Hitchings fue profesor de farmacología en la Universidad de Brown, de 1968 a 1980, en la de Duke, desde 1970. Después lo fue de la de Carolina del Norte y de Chapel Hill desde 1972. Dejó el puesto de vicepresidente en 1976, año en que fue nombrado científco honorario. Su mujer contrajo un enfermedad del colágeno. Aún así ambos estuvieron viajando por todo el mundo dando conferencias y cursos (Corea del Sur, Pakistán, Irán, Japón, India, África de sur, etc. En diciembre de 1985 ella falleció.

A lo largo de su vida Hitchings recibió numerosos premios y condecoraciones, como el premio de la Fundación Gairdner, en Canadá; la medalla Gregor Mendel, de Checoslovaquia; el Premio Cameron, de la Universidad de Edimburgo, y el premio anual de la Sociedad Americana del Cáncer por sus trabajos científicos. Fue director de la The Burroughs Wellcome Fund en 1968 y su presidente en 1971. Se trata de una fundación sin ánimo de lucro dedicada a apoyar la investigación biomédica. También fue director y vicepresidente de la United Way, Director de la Cruz Roja Americana, director de la Foundation for Better Health de Durham, director de la Royal Society of Medicine Foundation y de The Life Sciences Research Foundation.

Murió el 27 de febrero de 1998 en Chapel Hill, North Carolina.

José L. Fresquet, Universitat de València, España

Bibliografía

—Dameshek W. The deVilliers award of the Leukemia Society of America Inc. to George H. Hitchings, Ph.D.». Bibliotheca haematologica, 1970; (36): XXI–XXII.

—George H. Hitchings – Facts”. Nobelprize.org. Nobel Media AB 2014 [Internet]. Consultado el 17 Abr 2015. Disponible en: http://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/1988/hitchings-facts.html.

—Giner-Sorolla A. The excitement of a suspense story, the beauty of a poem: the work of Hitchings and Elion. Trends Pharmacol. Sci., 1888; 9 (12): 437–8

—Raju TN (2000). The Nobel chronicles. 1988: James Whyte Black, (b 1924), Gertrude Elion (1918–99), and George H Hitchings (1905–98). Lancet, 2000; 355 (9208): 1022.

 

Georges H Hitchings. Imagen procedente de Wikipedia

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